Le siège du musée Reina Sofía est un parfait exemple de bâtiment historique reconverti en un grand centre culturel. À l'origine, il s'agissait de l'Hôpital de San Carlos. Le projet initial s'articulait autour de sept patios et fusionnait le baroque italien et la tradition de l'Escurial. Dans les années quatre-vingts, le reste du bâtiment est reconverti en musée d'art contemporain.

Le patio primitif du musée est le complément parfait du circuit des musées. Il s'agit d'un havre de paix et de tranquillité qui, de plus, permet d'admirer de magnifiques sculptures de Calder et de Miró. Le jardin original fut construit par Sabatini, également architecte du bâtiment, vers 1790. Il fut restauré en 1850 et malgré les rénovations successives, c'est ce même jardin qui perdure. Depuis sa construction, il dispose de deux splendides fontaines néoclassiques qui ont été intégrées dans le jardin actuel.