La chiesa fu voluta da Filippo III all’inizio del XVII secolo. Si tratta di una chiesa unica a Madrid, per la sua pianta ellissoidale e per essere stata completamente decorata con affreschi. Attualmente la Real Hermandad del Refugio y Piedad de Madrid si occupa del culto al suo interno, oltre a organizzare le visite mattutine dal lunedì al sabato. 

All’inizio del XVII secolo, Filippo III offrì la chiesa e l’ospedale contiguo a malati e pellegrini portoghesi che passavano per Madrid. Questa la ragione per cui, inizialmente, si chiamava San Antonio de los Portugueses. Quando la corona spagnola perse il Portogallo nel 1640, il tempio non accolse più sudditi portoghesi e rimase vuoto fino a quando, nel 1689, Marianna d’Asburgo lo cedette ai cattolici tedeschi che accompagnavano la sposa di Carlo II a Madrid. Da questo momento la chiesa venne da tutti conosciuta come San Antonio de los Alemanes.

Dedicata già dall’inizio a Sant’Antonio di Padova, la chiesa fu edificata a partire dal 1624 e nella sua costruzione intervennero svariati maestri del periodo come Pedro Sánchez, Francisco Seseña e Juan Gómez de Mora. La decorazione interna procedette in diverse tappe e ad essa parteciparono una serie di famosi pittori dell’epoca, come Francisco Ricci - cui si commissionò la composizione architettonica che decora la cupola (un chiaro esempio di trompe-l’oeil) - Francisco Carreño de Miranda, che dipinse Sant’Antonio che ascende al cielo verso la Vergine, o Luca Giordano, incaricato di ridipingere le colonne degli affreschi.

Nel corso della sua storia è stata sottoposta a vari restauri e interventi che hanno mantenuto e recuperato questo magnifico esempio di architettura barocca madrilena. Nel 1880, furono fatti progetti per riformare le facciate della chiesa nel tentativo di armonizzarle con l'edificio annesso della Hermandad del Refugio y Piedad de Madrid (Confraternita del Rifugio e della Pietà di Madrid), recentemente completato.

Le visite guidate (attualmente solo in spagnolo) della chiesa offrono un viaggio nella storia della Real Hermandad attraverso l'esposizione di una ricca collezione di utensili originali utilizzati in ciascuna epoca e oggetti religiosi, così come dipinti e ritratti di importanti pittori, la maggior parte dei quali appartenenti al patronato reale. Nella sacrestia si possono ammirare la prima pala d'altare della chiesa e varie opere di grande valore artistico.