Oficialmente llamada Capilla de Nuestra Señora y San Juan de Letrán, a quien está dedicada su advocación, está situada sobre el solar de una antigua capilla erigida posiblemente por Alfonso VIII en una manzana de La Latina, propiedad casi toda ella de uno de los linajes más poderosos de Madrid, los Vargas. Fue precisamente un miembro de esta familia, Francisco de Vargas, quien ordenó en 1520 la construcción del templo. Las obras fueron acabadas en 1535 por su hijo, Don Gutierre de Vargas y Carvajal, Obispo de Plasencia, de quien la capilla ha adoptado el nombre con el que es más conocida.

Se trata de un magnífico edificio que representa la transición del gótico (nave y ábside cubiertas por bóvedas góticas de crucería) al renacimiento (puerta y decoración interior) y que fue levantado como una capilla de la parroquia de San Andrés, con la que en un principio estaba comunicada. En el interior destaca el prodigioso retablo mayor, obra del palentino Francisco de Giralte, discípulo de Berruguete, quien lo concluyó hacia 1550 con la colaboración de Juan Villoldo el Mozo, que realizó la policromía.

En 1931, fue declarada Monumento Nacional.